前言
影片《我不是药神》在2018 年上映后，曾引起广泛关注和热烈讨论。影片的背后，是一个真实的故事: 主人公陆某，于2002 年被发现患有慢性粒细胞白血病，必须服用瑞士诺华生产的专利抗癌药格列卫以维持生命。当时，一个月剂量的格列卫的国内售价超过2 万元。其价格之高，让陆某无法承受长期服用的经济压力。但是，停止用药则意味着死亡。“生存，还是死亡?”这是一个残酷而真实的问题。当时一种印度仿制药，和格列卫药效相当，一个月剂量的售价仅为4，000 元( 再后来降至200元) 。于是，陆某从印度购买格列卫的仿制药，并帮助其他病友代购。电影热映后，廉价的印度仿制药一度成为人们关注的热点。
加快仿制药上市的速度，提高民众对药品的可及性，各国都在设计相关原研药、仿制药企和公众之间利益平衡的政策。例如，据统计美国1984年有150余项到期药品无人仿制。这使得药品可及性与专利权保护都受到了较大影响。在此情况下，Bolar公司等仿制药企要求在专利到期之前就允许其着手仿制药审查的准备工作，以缩短专利药与仿制药的间隔时间。这在当时是侵权行为，然而，专利权人由于被高标准的审查要求所限制，也支持这一主张。在此背景下，美国推出了《药品价格竞争和专利期恢复法案》（简称《Hatch-Waxman》法案）。该法案在药品审查部门和专利机关间建立了链接制度，通过延长专利保护期限、允许仿制药企提前着手准备而不被视为侵权等途径有效解决了各方之间的利益争端，药品专利链接制度也由此产生。
为了满足公众对药品的要求，我国也一直在药品专利链接上进行有益的探索。2017年国家食品药品监督管理总局、中共中央办公厅、国务院办公厅连续发文提出要在我国建立药品专利链接制度，2018年《药品管理法修正案（草案送审稿）》中拟增设第四十四条规定“国务院药品监督管理部门在药品审评审批时应当建立与药品专利保护的衔接机制”， 2019年《关于强化知识产权保护的意见》为包括专利链接制度等在内的若干保障知识产权创新的制度建构设置了完成期限，2020年《中华人民共和国政府和美利坚合众国政府经济贸易协议》明确要求中方提供药品专利纠纷早期解决机制，以及国家知识产权局推进在2020年制定药品专利纠纷早期解决机制的法律法规，并在《专利法修正案（草案二次审议稿）》中引入与药品专利链接有关条款，至此，中国专利链接制度进入实质性的落实阶段。
药品专利链接( patent linkage) 制度本质上是原研药企业与仿制药企业之间的市场博弈。根据药品专利链接制度，仿制药上市申请审批需要与原研药的专利保护期相链接，具体包括专利声明制度、桔皮书制度、数据独占制度、遏制期制度、首仿药市场独占期制度等。专利链接制度将仿制药审批与原研药专利权状态相联系，使得仿制药的注册审批必须考虑原研药的专利情况，这就直接影响仿制药的上市进度。
仿制药公司为了尽快推出自己的仿制药，加快仿制药上市进度，会根据专利链接的相关规定，选择合适的策略，例如：根据Bolar例外，提前准备相关申请资料。专利挑战，排除仿制药上市的壁垒、“缩减药品标签”策略等。其中“缩减药品标签”策略是仿制药公司基于商业因素常用的一种策略之一。“缩减药品标签”是指仿制药生产商对原研药部分经批准的适应症提出仿制药上市申请的行为。对于小分子药物，仿制药生产商通过“缩减药品标签”策略可以绕过原研药生产商为避免“专利悬崖”而陆续申请的“新用途”专利。在美国根据《Hatch-Waxman法案》，提交简略新药申请(简称ANDA)的申请人可以根据第viii 条声明提交声明，仅对橙皮书中列出的原研药用途专利未涵盖的适应症提出仿制药上市申请。如果从标签上删除与专利适应症相关的信息而不影响药品安全性和有效性，则允许根据第viii条缩减适应症。由此产生的“缩减药品标签”将仅包括与非专利适应症相对应的部分原研药标签。随着受专利保护的适应症被排除，涉及“缩减药品标签”的仿制药专利侵权诉讼大多以失败告终。但是，仿制药生产商通过“缩减药品标签”策略可以绕过原研药“新用途”专利，并非一定可以避免在专利侵权诉讼中失败。
一、葛兰素史克（下文简称GSK）诉特瓦制药美国有限公司(下文简称Teva)卡维地洛案（涉及“缩减药品标签”案例的裁判）
1、案情介绍
卡维地洛是一种β受体阻滞剂，它是自20世纪60年代以来用于治疗某些心脏疾病的一类药物。20世纪80年代卡维地洛得到了进一步开发应用，其专利涉及US4503067A(下文简称067)，1985年公开，2007年到期。067专利中卡维地洛化合物和使用卡维地洛治疗高血压和心绞痛的方法。20世纪90年代初，研究表明β受体阻滞剂也可以用于治疗一种叫做充血性心力衰竭(“CHF”)的疾病，这种疾病阻止心脏向身体输送足够的氧合血。GSK提交了一份新药申请(简称NDA)报告，其中包括高血压和CHF的适应症。GSK的NDA于1997年以Coreg®的品牌获得批准。这个治疗方法的专利在美国的专利号为US5760069A，申请时间为1997年7月7日，公开的时间为1998年6月2日，公开的内容是咔唑化合物在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的应用，具体公开了含有卡维地洛和一种或多种血管紧张肽转化酶抑制剂的组合物。2003年心肌梗塞后的高血压（简称“后MILVD”）适应症被批准并添加到GSK的Coreg®的标签中，涵盖了最近因心脏病发作而遭受心脏损伤的患者。此时， GSK在FDA的橙皮书中列出了关于卡维地洛的使用方法和用途的专利包括“069”和“821”专利以及“067”专利。到2007年3月，橙皮书上记载的专利信息就没有涵盖高血压或后MILVD适应症，仅剩下关于“CHF”适应症的专利。
2002年3月，Teva向FDA申请批准仿制药卡维地洛，它请求FDA批准的适应症为CHF、高血压和后MILVD。Teva申请时提交了证明，解释说它不会侵犯GSK的三项橙皮书上记载的专利中的任何一项。关于“067”专利，Teva提交了第三款声明，通知GSK不会销售其通用卡维地洛直到“067”专利过期。关于“069”和“821”专利，Teva提出了第四款声明，通知GSK，它不会侵犯使用方法专利，因为它们是无效的和不可执行的。与典型的Hatch-Waxman案例不同，GSK没有基于橙皮书上专利起诉Teva，相反 GSK提出了重新申请‘069专利同时。
2004年，FDA批准了Teva的ANDA申请。随后Teva发布了一份新闻稿，宣布FDA“暂时批准卡维地洛片”，并指出“卡维地洛片是AB级通用等价物，相当于GSK的Coreg®片剂，标签指示用于治疗心力衰竭和高血压。在Teva的卡维地洛产品最终获得批准之前，Teva修改了其ANDA的标签说明，在标签中删除了适应症CHF指示。在2007年9月，FDA最终批准Teva的ANDA作为GSK的Coreg®的AB级版本时，Teva的”缩减药品标签”只标明高血压和后MILVD。Teva和FDA在此后的一份新闻稿中宣布批准通用卡维地洛。Teva的简短新闻稿指出 该公司ANDA的最终批准，以销售通用版本的GSK的心血管药物Coreg®(Carvedilol)片剂。同时，Teva指出不建议其产品应用于治疗CHF。
FDA在前一天发布的新闻稿中宣布包括Teva在内14家公司已经被批准了“Coreg（卡维地洛）的第一个通用版本。所有14种AB级仿制药都是根据仅用于高血压和后MILVD的“缩减药品标签”批准的。FDA的声明称，“Coreg是一种广泛使用的药物，被FDA批准用于治疗高血压、轻度至重度慢性心力衰竭和心脏病发作后左心室功能障碍， “通用产品的标签可能不同于Coreg，因为Coreg标签的部分受到专利和/或排他性的保护。Teva在销售其通用卡维地洛时，从未明示其被批准或可用于治疗CHF。同时，Teva在产品目录中列出了具有适当识别信息的卡维地洛片，并阐述治疗当量等级为“AB”，“品牌”为Coreg®片剂。Teva的产品目录解释说，治疗当量评级即FDA认为在治疗上相当于其他药学上同等的产品。关于“AB”评级，目录特别指出，“AB”代码标识“满足必要生物等效性要求的产品。Teva还公布了处方参考资料，分发给医生，并包括相同的基本信息。从通用产品获得批准之时起，FDA也在“橙色书”中报告了Teva的卡维地洛产品的等效性评级。
2008年，在Teva和其他仿制药已经推出他们的卡维地洛防治药产品时，GSK的069专利的重新颁布，专利号为USRE40000 (下文称000)项专利。“000”项专利提出了一种使用卡维地洛治疗CHF的缩小方法，现在还需要在日常维持剂量中与另一种治疗剂联合治疗，时间超过6个月，以降低死亡风险。“000”项专利专利要求1：一种降低因充血性心力衰竭而导致的死亡率的方法，该方法包括与一种或多种其他治疗药物一起使用治疗上可接受的卡维地洛，所述药物来自由血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)、利尿剂和地高辛组成的组，其中,包括在一个维持期内管理上述病人的日常维持剂量，以减少充血性心力衰竭引起的死亡风险，并维持期大于6个月。
在重新颁布“000”项专利之后，GSK将 “橙皮书”上记载的原来的专利删除，并新列出了“000项专利。2011年，FDA指示Teva修改其标签，将CHF适应症记入标签。Teva修改了标签，但是Teva并没有发布新闻稿或以其他方式通知医生更改其标签也没有改变通用卡维地洛的营销方式；继续以自批准以来相同的方式销售其产品。直到此时，GSK也没有声称Teva的产品销售侵犯了其“000”项的专利权。
2、诉讼过程
GSK 2014年GSK在美国特拉华州地区法院起诉Teva。GSK认为虽然没有直接证据证明Teva的引诱实际上导致了医生对专利方法的直接侵犯，Teva的标签似乎没有影响医生的处方决定。但是，GSK认为，“没有标签，没有诱因”，Teva将其卡维地洛列为A B评级，并表示它在治疗上相当于GSK的品牌卡维地洛是鼓励侵权。Teva的标签是医生知道如何开它或为什么他们会开它治疗充血性心力衰竭的唯一方法。GSK认为Teva通过在其“缩减药品标签”和“全标签”下销售其仿制卡维地洛行为侵犯了“000”专利的侵权。GSK起诉要求Teva赔偿近7.5亿美元损失。
Teva认为，1）、GSK没有能够证明Teva的引诱实际上导致了医生对专利方法的直接侵犯，也不能证明Teva的任何肯定行为都导致医生根据专利方法了通用卡维地洛。GSK也没有证明Teva的标签导致甚至一个医生违反了声称的方法的证词。2）、GSK对Teva推出时， “缩减药品标签”没有指示医生开普通卡维地洛治疗CHF也不存在异议。3）、GSK的专家Lietzan博士证明，2008年，Teva的卡维地洛片和Coreg®“被批准用于不同用途。GSK的专家Mc Cullough博士作证说，他没有读过其他通用卡维地洛产品的标签，他只读了Teva的标签，当通用卡维地洛推出时，他“没有积极地将”患者从Coreg®转换为通用产品，但他“继续开Coreg®”，药剂师“自动切换”，往往不知情Teva的标签似乎没有影响医生的处方决定。4）、Mc Cullough博士作证说，在给卡维地洛开方治疗CHF时，他被告知处方指南是由美国心脏协会和美国心脏病学院制定的，医学研究研究卡维地洛，甚至GSK自己的Coreg®标签和宣传材料。综上，Teva认为没有对GSK的“000”专利的侵权。
在审判结束时，陪审团认为Teva在“缩减药品标签”和“全标签”标签上导致了对“000项专利”的侵犯。陪审团认为GSK有权获得2.341亿的利润损失，140万美元的合理使用费损失。
审判结束后Teva提出JMOL(即请求法官依据法律直接判决，否定陪审团意见的动议)动议，Teva认为GSK没有提供足够的法律证据来支持相关的裁决。地区法院批准JMOL动议，支持Teva，地方法院认为：1、“既没有足够的证据，也没有实质性的证据支持陪审团对诱因的裁决”。法院认为GSKD 证据未能证明，即使是一个医生，更不用说一个类别的医生，因为Teva诱导而侵犯GSK的“000项专利。具体理由如下：1)、Teva在推出自己标签时，并不包括治疗CHF或在“000专利”中声称的方法。2）、在开处方时，Mc Cullough博士甚至没有读过Teva的标签，他的处方行为，就像其他医生一样，在仿制卡维地洛进入市场时没有改变。3）、 “AB级”是一个相对术语；它必然需要对仿制药和一些品牌参考药物进行比较。地区法院还引用了GSK专家Lietzan博士的证词，证实AB评级只报告治疗等同性。2、间接证据也不支持Teva侵犯专利权的裁判。缺乏医生阅读和理解的证据，并受到标签的影响，并给出了大量的证据，医生在相关时期处方卡维地洛的决定受到多种非Teva因素的影响，这是一种认为Teva引起侵权的推断是不合理的。因此，地区法院批准Teva的JMOL动议，结论是Teva在“缩减药品标签”或完整的标签期内没有侵犯“000项专利。
地方法院判决后，GSK公司不服判决，向联邦巡回法院提起上诉，GSK认为地区法院在法律上和事实上都是错误的，陪审团对诱导侵权的裁定得到了实质性证据的支持，应予维持。GSK对初审法院裁决提出上诉。联邦法院于2020年10月2日作出了裁决。联邦巡回法院认为侵权是一个事实问题，陪审团对其裁决进行审查，以获得实质性证据的支持。有大量证据支持陪审团在整个“000项专利”期间对Teva修改标签前后有关责任的文件和证词记录的调查结果。
3、案例点评
本案是一起典型关于的“缩减药品标签”案例。本案中地方法院认为，GSK没有证据证明Teva存在直接或诱导侵权的证据。而联邦法院却给出了相反的结论。本案中焦点是Teva在“缩减药品标签”和“完整标签”期间是否存在直接侵权和诱导侵权。首先我们从案情介绍中可知，Teva在FDA指示修改标签的时间是2011年，而此时，GSK关于卡维地洛的专利权有效，因此，深弘认为这段时间Teva应该是直接侵权，当然这种侵权还需要考虑FDA在侵权中所起的作用，因为，Teva标签的修改是根据FDA指示进行的。而在2007年前，Teva虽然在2002年3月提出申请标签中包括CHF，但是在2007年9月时批准标签中并没有包括CHF，此前Teva也没有销售相关产品，因此，不存在侵权。但是，在批准标签中说明是治疗当量等级为“AB”，“品牌”为Coreg®片剂，在这种情况下是否存在诱导侵权，值得商榷。可见正确合理的使用“缩减药品标签”策略至关重要，需要考虑是否存在直接侵权和间接侵权的可能，以免陷入不必要的诉讼之中。
二、案例对中国仿制药企业的启示
在美国，对橙皮书中列出的原研药用途专利未涵盖的适应症提出仿制药上市申请。如果从标签上删除与专利适应症相关的信息而不影响药品安全性和有效性，则允许缩减适应症。由此产生的“缩减药品标签”将仅包括与非专利适应症相对应的部分原研药标签。“缩减药品标签”策略是仿制药公司基于商业因素常用的一种策略之一，是指仿制药生产商对原研药部分经批准的适应症提出仿制药上市申请的行为。对于小分子药物，仿制药生产商通过“缩减药品标签”策略可以绕过原研药生产商为避免“专利悬崖”而陆续申请的“新用途”专利。但是上述策略也并非没有一定的风险。
随着中国专利链接制度不断推进，中国仿制企业未来使用“缩减药品标签”对原研药部分经批准的适应症提出仿制药上市申请绕过原研药生产商为避免“专利悬崖”而陆续申请的“新用途”专利也将会增多，但是在使用此策略时一定要时刻关注原研药的研发动态，适时对药品标签进行修改不至于落入原研药申请的新的用途专利保护范围，而引起专利诉讼，甚至会因被判侵权导致巨大损失。
三、仿制药企怎样能够在专利链接制度下更好推进自己仿制药品合规上市
仿制药企怎样更好推进自己仿制药尽快合法合规上市是中国仿制药企当前面临的主要课题之一。个人认为以下策略可以助推仿制药企尽快在合法合规的前提下推动自己的仿制药上市。
1、Bolar例外的应用
Bolar例外制度是为了缓和公共健康危机，平衡专利权利人与公众利益而生。Bolar例外制度，又称为法定试验使用例外制度、强制审查例外制度，是指在药品专利期届满前，其他医药企业为提供药品行政审批所需的信息，而使用相关专利的行为不侵权。我国于2008年12月27日通过专利法第三次修正案，其中将为提供医药注册申请所需信息而是他人专利的行为列为不侵犯专利权的行为。为我国仿制药企业申请行政审批、抢占市场提供了法律依据，有利于加速仿制药上市。因此，我国仿制药企应该充分利用Bolar例外制度，加快仿制药在专利到期前的相关研究，同时仿制企业还应注意不要扩大广告宣传，因为，这样的行为不在Bolar例外的范围内，容易引起侵权纠纷。
2、“缩减药品标签”策略
如上讨论的案例，虽然美国巡回法院裁判Teva侵权，但是，我们也不能因Teva “缩减药品标签”策略上遇到了诉讼，就放弃这种策略。其实在实践过程中，涉及“缩减药品标签”的仿制药专利侵权诉讼大多以失败告终。因此，“缩减药品标签”是绕过原研药生产商为避免“专利悬崖”而陆续申请的“新用途”专利的最佳策略之一。
3、专利挑战
专利挑战一词来源于美国的专利链接制度，Hatch-Waxman 法案规定：首个在ANDA 中提出第4项声明且专利挑战成功的仿制药企业将享有180 天的市场独占期。其中提到的专利挑战实际上包括了两方面含义，即专利无效挑战和不侵权抗辩。专利无效挑战是指通过挑战他人专利的有效性、稳定性或保护范围，来消除专利侵权障碍或获得其他商业利益。一旦原研产品的专利被成功无效，将推动仿制品种的提前上市，而不必等到专利到期后才能上市销售。同时，如果是首个专利无效挑战成功的仿制药企业，还能获得相应仿制品种180 天的市场独占奖励，通过市场独占期阻止其他仿制药在一定时间内参与竞争，从而使首仿药能够迅速树立品牌形象，打开市场。专利无效挑战是非常重要的一部分，也是各大仿制药企业竞相采取的专利策略。目前，国内的专利无效案主要还是由国内请求人向国外的原研企业发出的专利无效挑战，占比50%以上。现有专利无效案例显示各主题专利的无效成功率均超过了50%。在所有主题类型中，晶型专利被提无效的案件量虽然并不高，但晶型专利的无效成功率最高，接近80%。选择合适的策略进行专利挑战，不失为一种推进仿制药尽快上市的策略。笔者认为专利挑战时可用考虑如下方面。
1）、瞄准潜力品种：在选择仿制品种时，企业必然需要关注国外药物巨头的动向以及FDA、市场的后续反应，对相应疾病在国内外的情况进行彻底了解摸排，尤其是该药物现有专利布局、预期在国内的市场容量、用药人群、未来发展趋势、竞品情况、企业自身的生产、研发、销售资源匹配度等进行全方位比照筛选，精准选择最有销售潜力的品种，尽早立项研究。
2）、选择好专利无效挑战的时机
无论专利链接制度实施与否，国内的专利挑战企业一定要对无效审理的周期有一定的心理预期，通常从复审委提出无效申请开始到高院二审判决的平均审理周期差不多在三年左右。因此，如果证据在手准备充分的话，提前半年到一年的时间才开始提起无效，显然时间上将会显得很仓促。对于专利挑战的长期性和艰巨性，国内仿制药企业一定要早有准备，选择合适的时机至关重要。仿制药企业如果希望通过专利无效挑战途径来申请仿制药上市，选择挑战时机时需要给无效审理过程预留充足的时间，以尽量在专利到期前将原研专利无效。其次，在无效时机选择时还需要考虑药监部门通常的审批进度。最后，挑战时机还需要结合研发工作的进度、其他仿制药企业针对同一品种的动向等因素作综合考量。
3）、选择恰当的专利无效挑战的主题
原研企业一般都会采取分层次、多角度的专利布局，在化合物核心专利到期后通过外围专利来进一步延长保护。从各专利主题的无效成功率来看，晶型专利的无效成功率最高，组合物、用途和制剂的无效成功率次之，化合物和制备方法专利的无效成功率相对较低。仿制药企业针对上述不同主题的专利可以采用不同的挑战策略。对于化合物专利，由于无法从技术上进行规避，只能通过无效请求的途径来进行挑战。对于晶型和制剂专利，应首先考虑技术规避战略，仿制药企业可以考虑开发适用于药物使用的新晶型，研制与原研药品生物等效的新药物制剂处方，从技术上规避原研公司的专利。如上面的格列卫案例中，仿制药企对晶型专利均采取了技术规避。如果无法从技术上规避，则可以选择专利无效策略。专利无效对于仿制药企来说也存在一定风险，因为专利无效需要投入大量的人力和财力，一旦专利被成功无效后，其技术内容随即进入公有领域，任何人均可以自由实施，享受专利无效带来的成果。此时如果自家仿制产品由于某种原因并没有及时上市，则专利无效的结果只能是白白便宜了竞争对手，最终只能替他人做嫁衣。
4、签订反向支付协议
对于仿制企业来说，尤其在专利链接制度的刺激下，从专利挑战诉讼的经济结果分析来看，仿制企业其所支出的成本主要是诉讼费、律师费等法律成本，如果败诉，也由于产品未进入市场，不会产生任何经济损失；而如果胜诉，则可以免去研发、审批等产品成本，甚至可以获得一定期限的市场独占期，迅速占领市场。对原研药而言，仿制药申请进入市场发起的专利挑战诉讼，案件胜诉并不会为其带来任何经济收益，案件败诉则会导致其丢失市场，前期投入无法回收，产生巨大的经济损失。因此，原研药企并不愿意冒败诉以及失去市场的风险，仿制药也由于难于成功挑战化合物专利，冒险上市可能导致仿制药企业侵权，从原研药企业和仿制药企业的共同利益上而言，双方为了减少利益损耗，避免可能出现的两败俱伤的后果，二者会趋向于和解，从而解决诉讼和市场的双重压力。因此，可以看出，和解作为一种商业方法，对于首仿药企业和原研药企业都有重要意义。
专利双方签订和解协议是专利诉讼中的常见现象。反向支付协议的产生从某种程度看，符合专利调解的传统，有利于尽快解决专利诉讼，使得利益冲突的两类药品企业在该协议下实现共赢，维护药品的专利有效性，鼓励从事原研药专利研发专和仿制药品质创新，减少过度竞争带来的总体损耗，且有可能实现仿制药在市场上比预计时间更早上市，从而避免漫长的药品专利有效性挑战之争，很可能加速仿制药上市。我国的仿制药企业可通过专利挑战的威慑作用，达成与原研药企业的和解，充分利用原研药的损益估值以及影响原研药专利稳定性的证据，获取对方的技术资源或者延期入市的经济补偿，争取市场主动性是很好的策略。另外，在和解过程中，仿制药企业也可以通过有限度的创新研发行为、自身拥有的知识产权资源技术或者利用影响原研药专利有效性的证据，迫使品牌药企业分享其专利药的市场垄断利润或采取交叉许可、技术互换或者共享资源等方式进行合作，并对于相关药品进行合作运营，以达到利益最大化，最终将仿制药尽可能安全和顺利地推进市场，参与同品牌药的竞争。
四、案例启示
通过上述分析，防制药企业可以通过多种策略的选择推进自己的仿制药在专利链接制度下合法、合规的尽快上市。同时，我们也应该意识到，我国仿制药企业一般都不具备上述涉及的策略的完整技能，因为，完整的使用相关策略，需要多方面的技术支持。仿制药企业选择一个国内专业的IP团队共同合作制定合适的策略将显得的尤文重要。因为，一个优秀的IP律师团队可以更好地为仿制药企业量身打造合适的策略，希望国内仿制企业与专业的律师团队合作，迎接近期原研药的“专利悬崖的到来”，加快仿制药的上市速度，提高民众对药品的可及性。
深弘知识产权专注知产实际案例研究，通过分析表象剖析事件本质；在知识产权服务领域，对国内外专利申请与规划、商标注册与规划、著作权登记与保护、高新技术企业认定等企业知识产权保护实务方面经验丰富。
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